潜力mRNA疫苗能转化人类基因吗？复星制药全球R&D总裁:非常安全
划重点：
与其他传统疫苗技术相比，mRNA疫苗最大的优点是可以快速开发和制备，不需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列进行反向合成。
2复星制药已向监管机构报告候选疫苗BNT162b2的临床二期桥接试验。桥接临床试验结束后，该疫苗将不再需要在中国进行临床三期试验。
3为了迎接疫苗进入中国，复星与Bynteco及其合作伙伴一起，系统梳理了疫苗在运输、储存和使用过程中的细节，并在上海机场附近建立了低温储存仓库。
腾讯新闻《潜望》作者何
SARS-CoV-2中的全球性疫情，深刻地改变了从2020年到整体的历史进程。年底很多疫苗研制成功获批，让混乱的世界看到了战胜疫情的曙光。
在国际上，由生物技术公司和莫德纳公司开发的基因疫苗已经被美国食品和药物管理局批准紧急使用，有95%和94.1%的有效性。国内国药集团灭活疫苗于2020年最后一天正式获准有条件上市，国内重点人群已经开始；科兴的灭活疫苗正在国外进行三期临床试验，准备走，只有一步之遥；比亚迪的新冠肺炎基因疫苗也正在通过其合作伙伴复星制药(Fosun Pharma)在中国进行第二阶段临床试验，并将于未来与全球第三阶段临床数据一起提交国家食品药品监督管理局批准上市。
MRNA是信使RNA的缩写，也称信使RNA。mRNA疫苗是基于病原体抗原蛋白对应的MRNA序列，通过不同的传递方式传递给人体细胞，然后翻译产生抗原蛋白，引发特异性免疫应答的疫苗产品。
在生物医药领域有很多投资布局的高淳资本，曾经如此通俗地比较过几种不同技术路线的疫苗：“如果经典灭活疫苗是一个完整的菜，重组载体疫苗就像是一个半熟的菜，可以稍微煮熟，那么mRNA核酸疫苗直接就是一个简单的配方。”相比于完整或半成品的菜肴，mRNA核酸疫苗作为一种配方，无论是合成时间还是经济成本，都会比传统疫苗好得多，也能更快地应对突发传染病。
然而，对于人类健康历史上首次出现的基因疫苗，其大规模接种后的几起严重过敏反应引起了公众的关注。再加上SARS-CoV-2突变的最新消息，也给疫苗带来的生命回归正轨的希望蒙上了双重阴影。
辉瑞/Bynteco在全球开展的BNT162b2疫苗3期临床试验结果显示，4例面瘫和一定比例的疲劳、头痛、畏寒等症状成为人们质疑mRNA疫苗安全性的最直接原因。还有传言说，mRNA技术可以将人体内的DNA与病毒的mRNA结合，从而改变人体的遗传结构。
随后将前者解读为不等同于药物不良反应的不良事件，与4.4万受试人群相比，面瘫概率甚至低于正常发生率；后者关于mRNA疫苗会改变基因结构的论点被证明没有充分的科学依据。
在英美两国先后批准百能基因疫苗上市、中国桥接试验进入冲刺阶段之际，腾讯新闻《潜望》独家专访了复星制药全球总裁兼首席医疗官惠爱民，逐一回答了疫苗安全性、试验进展等几个核心问题。
惠爱民在全球医疗中心和制药公司的诊疗和药物研发方面有30多年的经验。自新冠肺炎疫情爆发以来，他领导了复星制药和百能之间的SARS-CoV-2基因疫苗的合作和实施。3月13日，复星制药正式与百泰克签订合同，在中国大陆、港澳台地区联合开发基于百泰克mRNA平台的SARS-CoV-2疫苗并将其商业化。作为全球R&D战略的一部分，复星制药不仅负责候选疫苗在中国的临床试验，还与国内科研机构合作进行动物挑战实验。经过百泰科新冠肺炎基因疫苗的成功研发和在多个国家上市的批准，复星制药已经建立了1亿单位的生产能力，覆盖5000万人。同时，复星也在推动未来疫苗在中国的产业化。
nt-picture" src="https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/13009163244/1000">复星与拜恩泰科研发的mRNA新冠疫苗样品mRNA疫苗人类卫生史首秀：安全与否？
2020年12月2日，在3期临床试验最终数据显示有效性达95%之后，拜恩泰科的mRNA新冠疫苗在英国获批紧急使用授权。英国也成为全球首个批准mRNA新冠疫苗的国家。10天后，美国FDA也对此疫苗授予紧急使用授权(EUA)，允许在美国用于16岁及以上个体预防新型冠状病毒感染。
英美相继授权批准，意味着mRNA技术正式走上前台，开启在人类卫生史上的首秀。
这一技术在上世纪90年代才进入科学家视野。一些科学家发现，mRNA技术具有巨大的产业转化潜力，mRNA进入人体细胞后开始转译成相应的蛋白质分子，而这类蛋白质分子最终可以成为真正的具有治疗作用的药物，可用于传染病、癌症免疫和罕见病相关疗法。
但问题在于mRNA非常脆弱，这意味着它很可能在到达靶细胞之前就被摧毁了。另外，也可能会引发免疫反应，从而对患者的健康构成威胁。
根据statnews报道，现任拜恩泰科公司负责mRNA工作的高级副总裁卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）在经过十年反复试验后，与宾夕法尼亚大学的合作者Drew Weissman发现了一种弥补mRNA致命弱点的方法，即将mRNA分子其中一个组分在被合成时稍加修改，创造出一种新的mRNA分子，可以在不激发免疫防御的情况下潜入细胞。
通过对合成的mRNA进行精确的微调，并用脂质纳米颗粒包裹后，将其注射到人体中。如此，人体的任何细胞都可以成为按需生产的蛋白药物工厂。
mRNA作用图解（来源：海通国际）
mRNA技术此前主要应用在癌症疫苗研发上。直到2019年底，新冠疫情大流行，为mRNA技术提供了出圈的机会。
回爱民回忆，复星医药在决定选择疫苗赛道时，曾系统评估过包括灭活疫苗、减毒疫苗、载体疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗，以及mRNA疫苗等多个技术路线。
“前面的几大技术路线国内都有一定的技术储备，而mRNA疫苗相对来说，在研发速度、安全性、双重免疫机制和生产工艺上，都具有比较大的优势。”回爱民对腾讯新闻《潜望》分析，相对于传统疫苗来说，mRNA疫苗具有五点优势：第一，疫苗是人工合成的核酸，不带有任何的病毒成分，没有感染风险；第二，能够快速开发新型候选疫苗，研发周期短；第三，体液免疫及T细胞免疫双重机制；第四，免疫原性强，不需要佐剂；第五，易于批量生产，支持全球供应。
与其他技术传统疫苗技术相比，mRNA疫苗最大的优点是可以快速研发制备，不需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。
在接种mRNA新冠疫苗时，病毒表面刺突蛋白的遗传信息被注入人体细胞，mRNA抵达人体细胞后使其翻译为病毒蛋白，并将其呈现给免疫系统，以此刺激人体免疫系统产生抗体。这相当于给病毒画了幅肖像画，让免疫细胞去识别，凡是发现具有这种特征的敌人就消灭它。
但作为最新技术，mRNA疫苗在过往并没有成功研发上市的先例。回爱民描述，自己对mRNA技术关注多年，选择这一赛道是基于科学的推断，认为mRNA疫苗是有优势的。但最终是否能够研发成功，起初他不敢笃定。
回爱民解释，之所以选择拜恩泰科，原因之一是其mRNA肿瘤疫苗技术领先，已经做了近300例癌症病人的临床试验。“这些病人都非常安全，虽然人群不一样，但是安全性还是在一定程度上得到证实了的。”
选择拜恩泰科的另外一大原因，是其拥有多元化的mRNA技术平台，可同时研发多个备选疫苗。回爱民透露，在合作开始后，拜恩泰科研发出来20多个候选疫苗，其中来自三个技术平台的四个候选疫苗进入临床试验，代号为BNT162b1和BNT162b2的两支疫苗于2020年7月获美国FDA快速通道认证。
桥接试验 补足亚洲样本数据
回爱民对腾讯新闻《潜望》回忆，合作研究初期，复星医药选择了当时数据最全面的BNT162b1，获临床批准后，在江苏泰州开展临床Ⅰ期试验。
“临床Ⅰ期主要的不良反应是注射部位的疼痛及疲乏，轻微且短暂，无严重不良反应事件。”回爱民表示，这与在美国开展的试验保持了一致。但当时已是2020年7月份，中国因为出色的疫情防控，已经没有足够的病例开展后续的Ⅲ期保护性临床试验。回爱民透露，“跟拜恩泰科签合作协议时，中国的疫情还比较严重，因此我们提出来在中国做临床试验，但后来中国疫情控制得非常出色，国内已经没有条件做Ⅲ期临床。”
最终，德国拜恩泰科与其另一合作伙伴辉瑞在海外开展了III期临床试验，全球3期临床试验主要有效性分析结果表明，候选疫苗BNT162b2在预防新型冠状病毒上的有效性达到95%，在各个年龄、性别、种族和族群人口上呈现一致的有效性。
回爱民表示，复星医药已向监管部门申报了候选疫苗BNT162b2的临床II期桥接实验。在做完桥接临床试验之后，该疫苗在国内将不需要临床III期试验。“全球只要有一个三期试验，就可以申请上市了。”
2020年11月24日，复星医药的临床试验正式在江苏泰州和涟水启动，计划入组人数为960人。回爱民表示，本次Ⅱ期临床试验主要有两个目的，一是测试疫苗的免疫原性，包括中和抗体和细胞免疫的反应；第二是安全观察，“这960个收治者里面其中四分之三是接种疫苗的，他们的年龄从18岁一直到85岁，包括各种慢性病的患者，对安全性可以做出很好的观察。”
回爱民透露，960人在12月时已全部完成入组，目前未有任何严重不良事件。在试验结束后，将连同海外的3期试验数据一起提交给中国药监部门，用以申请该疫苗在中国的上市。
值得注意的是，在辉瑞/拜恩泰科执行的全球临床3期试验中，入组的亚裔人群仅为5%，因此引发不同人种是否会有不同反应的担忧。
回爱民回应称，人种的差异不能说完全不存在，但不同人种对这一疫苗的免疫机制存在差异的可能性，“可以说是非常小的。”这也凸显了中国桥接试验的重要性，即补足海外试验中因亚裔不足而缺乏的不同人种免疫数据。
“mRNA的疫苗能够全球最快时间面世，第一是科学的发展，第二是国际之间的合作，”回爱民总结，“没有复星在中国做临床，没有辉瑞在全球做临床，这个疫苗再好也做不了这么快。”
无惧病毒变异 六周可提供新疫苗
为何新冠疫苗的研发成功如此之快？回爱民对腾讯新闻《潜望》解释，首先新冠病毒本身变异比较少，而且变异多是发生在不重要的部分。这对于研发疫苗来讲，提供了便利的条件。
第二，科学的进步。下一代基因测序，超低温电子显微镜，这些新技术在第一时间为研究疫苗提供了病毒的基因序列，提供了病毒结构，为研发疫苗提供了很好的基础。
第三，我们有多元化的疫苗技术路线：既有传统的成熟的灭活疫苗、减毒疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗，又有崭新的DNA、mRNA疫苗，百花齐放，增加了成功的机会。
在获得FDA紧急使用授权仅仅2天后，英国政府正式向世卫组织(WHO)通报发现新冠变异病毒。在世界卫生组织公布的详细信息中，本次发现的变异毒株出现了17个突变，其中包括14个氨基酸突变、3个蛋白质构件消失，至少3个突变可能会增强病毒对人体细胞的亲和力，进而让病毒更具传染性。目前除英国外，中国、美国、澳大利亚、丹麦、意大利、冰岛与荷兰等多国均报告发现该病毒。
刚刚获批的疫苗是否依然有效？
在拜恩泰科创始人乌格·萨因看来，mRNA疫苗所具有的快速反应特性，可以在短时间内设计出完全模仿病毒新突变的疫苗，“一旦监测到病毒发生重大的突变情况，我们可以在六周之内提供一种新的疫苗。”
不过就目前而言，新出现的变异毒株，属于正常情况。乌格·萨因在此前的一场发布会上表示，通过FDA审批的mRNA疫苗对于这一变异毒株应该依然有效。
2020年最后一天，国药中生的灭活疫苗获批上市，对于复星来说，合作疫苗何时获批，成为市场关切最多的问题。
回爱民透露，目前复星医药正在与监管部门共同努力，希望推动该疫苗尽快上市。
为了迎接该疫苗进入中国，目前复星已经与拜恩泰科及合作伙伴一起，对于疫苗在运输、储存和使用过程中的细节都在进行系统梳理，且已在上海的机场附近建立了深冷储存的仓库，便于冷链配送疫苗到全国的接种点，配送的合作方为国药物流。在销售端，复星也已经搭建起公立和私立渠道的团队。
“复星医药的角色，不只是把这个疫苗引进国内进行销售，而是我们在这个研发里面有着深度的投入，这个疫苗的成功有着复星医药的功劳，也是国际合作的成功案例。”而从更重要的技术角度来看，回爱民表示，“经历了这场疫情，mRNA疫苗脱颖而出，以后再有疫情的时候，mRNA技术可能就是一个很好的武器。”