同济大学刘威葳团队发现肠道MYC是代谢性疾病的药物靶点
非酒精性脂肪性肝病病(NAFLD)全球患病率约24%，可发展为肝硬化和肝癌，未来十年将取代病毒性肝炎成为肝移植的主要病因。尽管发病率不断上升，但没有药物被批准用于治疗非酒精性脂肪性肝病。
MYC基因是较早发现的一组原癌基因，其编码的MYC蛋白是一种多能转录因子，在细胞增殖、代谢、血管生成、凋亡、黏附和分化等方面发挥广泛作用。由于其功能障碍存在于各种癌症中，一直吸引着大量科学家对其进行探索。
令人惊讶的是，MYC不仅参与癌症，还参与调节代谢性疾病，包括糖尿病和脂肪肝。近年来，肠道已成为参与脂糖代谢的中枢器官。然而，肠道MYC对代谢性疾病的影响仍不清楚。
2021年7月1日，同济大学附属上海市第十人民医院刘维薇教授团队与美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez团队合作，在《Nature Metabolism日报》发表了题为《内在myc模块肥胖相关的形而上功能障碍》的研究论文。
本研究采用肠道MYC敲除小鼠，辅以高脂饮食和各种组织学方法，阐明了肠道MYC调节全身代谢的具体机制，将肠道MYC确定为治疗代谢性疾病的新的药物靶点。(包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎)
为了研究肠道MYC与肥胖的潜在关系，研究团队定量分析了肥胖患者或非肥胖患者远端肠道活检组织中MYC的表达。结果表明，肥胖患者肠道MYC表达上调。
接下来，研究小组讨论了肠道MYC在代谢紊乱中的作用。他们构建了补充高脂饮食的肠道特异性MYC敲除小鼠，发现与野生型小鼠相比，基因小鼠体重增加减少，糖耐量和胰岛素敏感性增加，肝脏脂质蓄积减少，表明肠道MYC敲除改善了高脂饮食诱导的代谢紊乱。
那么，肠道MYC敲除改善代谢紊乱的潜在机制是什么？
研究团队对基因小鼠和高脂饮食野生型小鼠肠道中的RNA进行测序，发现鞘脂代谢受肠道MYC敲除的影响。
进一步的脂质组学分析表明神经酰胺分泌减少。神经酰胺的合成有三种不同的途径：棕榈酰辅酶a和丝氨酸的从头合成，鞘磷脂的鞘磷脂酶途径和复合鞘磷脂的补救途径。研究小组检查了参与这三种途径的编码基因的mRNAs。
结果表明，编码神经酰胺合酶4从头通路的Cers4持续减少。荧光素酶实验证实肠道MYC直接靶向Cers4。因此，肠道MYC通过Cers4-神经酰胺轴调控代谢.
总的来说，本研究使用肠道特异性MYC敲除小鼠来阐明肠道MYC在非酒精性脂肪性肝病病发展中的作用，并分析其具体机制。Cers4编码从头途径中的一种关键酶，已被确定为肠道MYC的新靶点。这项研究强调肠道MYC是治疗非酒精性脂肪性肝病的潜在靶点。
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